一、什么是胸腺瘤

　　胸腺瘤是最常见的前上纵隔原发性肿瘤，约占成人所有纵隔肿瘤的20%～40%，它起源于胸腺上皮，但不包括起源于生殖细胞、淋巴细胞、神经内分泌细胞及脂肪组织的肿瘤。绝大多数胸腺瘤位于前纵隔，附着于心包，少数发生在纵隔以外部位，如胸膜、心膈角、肺实质内、肺门或颈部。1999年WHO制订了一种胸腺上皮肿瘤分类法。它采用了Muller-Hemelink分类法，并根据上皮细胞形态及淋巴细胞与上皮细胞的比例进行分类，将胸腺瘤分为A、AB、B1、B2、B3和C型。C型即胸腺癌，其细胞异形性明显，丧失胸腺的特殊结构，与其他器官的癌相似。

　　胸腺是人体重要的免疫器官，起源于胚胎时期第3(或第4)鳃弓内胚层，系原始前肠上皮细胞衍生物，随胚胎生长发育而附入前纵隔。起源于胸腺上皮细胞或淋巴细胞的胸腺肿瘤最为常见，占胸腺肿瘤的95%。

　　胸腺瘤的临床症状产生于对周围器官的压迫和肿瘤本身特有的症状——合并综合征。小的胸腺瘤多无症状，也不易被发现。肿瘤生长到一定体积时，常有的症状是胸痛、胸闷、咳嗽及前胸部不适。症状迁延时久，部分患者行X线检查或某些患者在查体胸透或摄胸片时发现纵隔肿物阴影。被忽略诊断的胸腺瘤此时常生长到相当大体积，压迫无名静脉或有上腔静脉梗阻综合征的表现。剧烈胸痛，短期内症状迅速加重，严重刺激性咳嗽，胸腔积液所致呼吸困难，心包积液引起心慌气短，周身关节骨骼疼痛，均提示恶性胸腺瘤的可能。

　　胸腺瘤特有的表现是合并某些综合征，如重症肌无力、单纯红细胞再生障碍性贫血、低球蛋白血症、肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、红斑狼疮、巨食管症等。

二、胸腺瘤靶向药是什么

　　对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像*一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是药物开发的终极目标。

　　靶向药物(也称作靶向制剂)是指被赋予了靶向(Targeting)能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。

　　根据标靶的不同，药物靶向可分为几个层次：

　　1、组织器官水平使药物选择性的蓄积在肿瘤组织、炎症部位、或心肝脾肺等特定器官内，从而减少全身性的不良反应。目前针对肿瘤组织的靶向化疗药物是研究的一大热点，如针对肿瘤缺氧、低pH、新生血管密集等特定环境设计的靶向药物能够提高肿瘤组织内的药物浓度，显著改善肿瘤化疗的效果。

　　2、细胞水平利用病变细胞表面的某些特定受体，在药物或其载体表面修饰与该受体特异性结合的配体(如抗体、多肽、糖链、核酸适配体、或其他小分子等)，使药物能够精确地定位到病变细胞并将其杀伤，而对正常细胞则不产生明显的毒害作用。

　　3、亚细胞水平很多药物(如核酸药物、大多数蛋白药物、及部分小分子药物)需要进入细胞内部，或者在特定细胞器(如线粒体、细胞核)内才能发挥作用。穿膜肽、核定位序列(Nuclear localization sequence)等是目前研究较多的靶向组件。

　　根据靶向机理的不同，药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、物理靶向等几类：

　　1、被动靶向被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生自然的分布差异，从而实现靶向效应。被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应：如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;大于200nm 的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。被动靶向中最广为人知的是EPR效应(Enhanced　Permeability and Retention effect)，其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁;而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果 ;除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。

　　2、主动靶向主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过化学或物理方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。

　　3、物理靶向利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。

三、胸腺瘤的临床表现有什么

　　胸腺瘤的临床表现各异。

　　1、约30%~60%的患者可无症状，仅在偶然的胸片检查时发现。

　　2、有症状的患者主要表现为瘤体侵犯或压迫邻近纵隔结构所引起的胸部局部症状，包括：咳嗽、胸痛、喘鸣、反复发作的呼吸道感染、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、霍纳综合征、上腔静脉综合征、心包填塞、脊髓受压等症状。

　　3、全身症状有发热、体重下降、疲劳、食欲减退、盗汗等。

　　4、胸腺瘤常具有特异性表现，合并多种副瘤综合征：重症肌无力，最常见;红细胞发育不良;低丙种球蛋白血症;多肌炎;系统性红斑狼疮;类风湿关节炎;甲状腺炎等多种疾病。某些研究还发现胸腺瘤患者患第二原发肿瘤的几率增高。

　　5、胸腺瘤最常见的转移是胸内转移(如胸膜、心包)，可伴胸水，引起呼吸困难、胸痛、胸部不适等症状。胸外和血行转移少见，转移部位以骨骼系统最为常见，引起相关的转移症状。

　　病理分类胸腺瘤特殊的形态学特征使它的病理分类标准一直未统一。现行的病理分类方法有Muller-Hermelink分类法、WHO分类法、Suster和Moran分类法，其中以WHO分类法使用最广泛。WHO分类法将胸腺瘤分为A、AB、B三型：A型由梭形或椭圆形上皮细胞组成，缺乏核异型性， 不含典型或肿瘤淋巴细胞;B型由圆形上皮样细胞组成;AB型为二者的混合表现，与A型类似， 但含有肿瘤淋巴细胞;B型又按照淋巴细胞比例的增加情况进一步分为B1、B2和B3型。同时将所有胸腺癌分为C型，其表达呈明显恶性肿瘤细胞学特征，C型又根据各自的组织分化类型进一步命名，如拟表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、淋巴上皮癌、肉瘤样癌、透明细胞癌、类基底细胞癌、黏液表皮样癌、乳头状癌和未分化癌等等。A型和AB型为良性肿瘤，B1型为低度恶性，B2型为中度恶性，B3型与胸腺癌均为高度恶性，侵袭性强。

　　临床分期胸腺瘤是来源于胸腺上皮细胞的肿瘤，与其他肿瘤不同，无法完全根据组织学来确定胸腺瘤的良恶性质，其良恶性需依据有无包膜浸润、周围器官侵犯或远处转移来判定。所以目前认为所有的胸腺瘤均是潜在恶性的，主张将胸腺瘤分为非侵袭性和侵袭性两种，一般说来30%~40 %的胸腺瘤是侵袭性的。临床上常用Masaoka分期和WHO TNM分期来判断病变的程度和预后。

　　疾病诊断

　　1、临床诊断：根据患者的病史和临床表现，尤其是重症肌无力的患者，要考虑胸腺瘤的可能。

　　2、影像学诊断：胸片提供的诊断信息十分有限。胸部增强CT是诊断胸腺瘤的首选方法，能够显示肿瘤病变范围、有无周围组织浸润和远处转移、估计肿瘤分期，对胸腺瘤的治疗和预后有重要的指导价值。MRI也有一定的作用。PET/CT对胸腺瘤肿瘤的早期诊断和良恶性鉴别具有较高的准确性，还可以在一定程度上预测胸腺瘤的恶性程度。

　　3、病理诊断

　　1)穿刺活检诊断：细针抽吸(FNA)活检、经纤维支气管镜或食道镜穿刺活检、超声引导下的纵隔肿瘤穿刺活检、CT引导下经皮穿刺纵隔肿瘤活检等等方法，它们共同的特点是创伤小、操作简单、安全、有效，但这些方法获得的组织少，常无法给出明确的病理诊断，而且不能确定胸腺瘤、淋巴瘤和胸腺增生之间的病理分化。

　　2)手术诊断：纵膈镜、胸腔镜、小切口开胸手术取病理适用于部分复杂的晚期患者。

四、胸腺瘤的疾病治疗

　　疾病治疗

　　1、手术治疗：手术切除是治疗胸腺瘤最有效的方法。根据肿瘤的大小和外侵程度可以选择胸腔镜、全部或部分经胸骨正中切口、胸前外侧切口、胸骨扩大切口、联合胸前外侧切口或做“T”型切口。外科手术病死率低，平均为2.5%(0.7%~4.9%);术后5年、10年生存率：Ⅰ期是100%、95%，Ⅱ期是91%、81%，Ⅲ期74%、46%，Ⅳ期5年生存率<25%。一项1320 例多中心研究显示，完整切除是影响胸腺瘤术后生存最重要的预后因素，MasaokaⅢ期和Ⅳ期，完全切除术后的5年生存率是92.9%，次全切除术后是64.4%，未手术是35.6%。胸腺瘤复发常局限在胸腔内，因此局部复发仍可行外科手术，再次手术后5年生存率与未复发的患者相近，再次手术肿瘤完全切除率为62%(45%~71%)，10年生存率达53%~72%，肿瘤不能完全切除的患者10年生存率仅为0~11%。因此，胸腺瘤一经诊断，尽可能采取手术治疗，无论肿瘤大小，原则上应完整切除胸腺及整个纵隔内脂肪组织，防止术后复发;对于侵犯心包、肺组织或大血管的病例，宜扩大切除;对于明显外侵或纵隔广泛转移的病例，可行姑息性切除，亦可达到“减瘤”的目的，对不能切除的部分用金属夹标记明确的肿瘤范围，以利术后放疗。

　　2、放射治疗：胸腺瘤对放疗是敏感的，各种组织学类型的肿瘤对放疗的敏感性差别不大。由于Ⅰ期患者术后复发率极低，术后放疗对预后无明显作用，故对于肿瘤完全切除的Ⅰ期患者术后不推荐放疗。侵袭性胸腺瘤术后的复发率约为30%，中位复发时间约为3.8年。Ⅱ期患者术后放疗的争论较多，一些学者认为Ⅱ期患者术后放疗是预防复发的重要措施，但也有不同观点，认为肿瘤完全切除的Ⅱ期患者，术后放疗与否与复发率无明显相关性，并且认为放疗并不能减少胸膜或心包的种植。对于Ⅲ期和Ⅳ期胸腺瘤患者大多数研究结果表明术后辅助放疗能减少肿瘤局部复发率，延长生存期和提高生活质量。对于不能手术或局部晚期胸腺瘤患者(Masaoka分期的Ⅲ和Ⅳa期)，放疗可使肿块缩小，从而可能获得手术机会。

　　3、化疗：胸腺瘤对化疗相对较敏感，但化疗至今仍无统一方案，目前大多采用含顺铂的联合化疗方案，但各家报道的疗效差异很大。化疗可以作为Ⅲ、Ⅳ期患者术后的辅助治疗，也可以术前化疗使肿块缩小从而提高手术切除率，对于晚期不能手术或复发、转移的患者化疗可以作为姑息治疗。

　　4、综合治疗：对于Masaoka分期Ⅲ和Ⅳa期胸腺瘤患者多主张采用综合治疗。一系列研究显示，综合治疗(术前化疗、手术、术后化疗或放疗)能提高Masaoka分期Ⅲ和Ⅳa期患者病灶切除率，延长生存期。

　　疾病预后

　　胸腺瘤患者的生存期差异很大。肿瘤分期是决定肿瘤复发及患者生存期的最重要的独立预后因素，不同分期患者5年生存率不同。肿瘤能否完全切除是影响预后的另一重要因素。胸腺瘤的组织学分型也与患者预后有很大关系，WHO分类中，A型和AB型预后最好，C型最差，资料显示A、A B、B1、B2型10年生存率接近100%，B3型为80%左右，而C型则仅有30%左右。晚期胸腺瘤患者的生存期主要由有效的综合治疗方法决定。副瘤综合征也与患者预后有关， 红细胞发育不良、低丙种球蛋白血症和系统性红斑狼疮是影响患者预后的不良因素，而重症肌无力不会对胸腺瘤患者生存期产生负面影响。