为让喜来乐踏踏实实的呆在京城为自己瞧病，靖王爷让人把赛西施的饭馆“食为天”也搬到京城“一笑堂”对面，惹得本来就吃赛西施醋的喜来乐老婆胡氏很是烦恼，她想了种种招数整治花心的喜来乐和衷情于老公的赛西施，瞧病时妙点子不绝的喜来乐，在胡氏面前却无计可施，甘当“气管炎”的角色。

　　本来对中医不屑一顾的德国医生史密斯，看到喜来乐奇奇怪怪但又是颇有奇效的治病法儿，目瞪口呆。而喜来乐瞅见史密斯拿着刀剪锯钳给人开膛破肚时也是瞠目结舌，这一中一西两个郎中争着吵着竟成了朋友，到后来喜来乐陷入绝境时，史密斯还真搭救了他一命……

　　喜来乐虽然是个乡下土郎中，可也是个忧国忧民的主儿，他恨日本人在甲午海战中杀了那么多的中国人，日本公使找他瞧病，他极尽捉弄手段。中堂李鸿章找他瞧病，他却将刚刚签订了“马关条约”，割让了台湾的李鸿章着实挖苦了一通，惹得李鸿章大怒，几乎要了他的性命……

　　喜来乐的徒弟德福为在相好的姑娘面前显白，竟穿着皇上赏给师傅的黄马褂跑到前门大街乱逛，王天和借题发挥，以欺君之罪将喜来乐师徒二人打入死牢。慌了神的胡氏只得找赛西施商量营救事宜，赛西施冒险混进顺天府大牢，让喜来乐感动得一把鼻涕一把泪，发誓只要能活着出去，就立刻将赛西施明媒正娶迎回家为妾，赛西施后又闯入刑部大堂，通过早年在沧州曾被喜来乐搭救、后科考为进士在刑部当官的田魁，将喜来乐师徒营救了出来。但是一到了胡氏面前，喜来乐怎么也不敢开口提娶赛西施为妾的事儿，这让满怀希望的赛西施十分伤感。有意于赛西施的田魁向赛西施献殷勤，赛西施赌气说要嫁给田魁，急得喜来乐百爪挠心。靖王爷出面当媒人，命令胡氏同意喜来乐取赛西施为妾，不料胡氏宁死不服，靖王爷这才领教胡氏的利害，狼狈而退。赛西施一气之下，关了饭馆，与田魁定了终身，喜来乐大为失落、伤心。

　　盛夏，沧州一带闹瘟疫，灾民大量病死，朝廷派王太医为钦差前去督办，王太医与沧州药霸孟庆和狼狈为奸，贪污药银，购置低劣草药，再加上灾民四处流浪，瘟疫东边消了西边又起，久不能复旨。喜来乐随靖王爷到沧州，他采用井泡草药法，不论灾民游荡到哪儿，都得喝水，只要喝井水就能治病，很快将瘟疫控制，王太医自叹不如，嫉恨越发利害，杀心越发强烈。

　　戊戌变法失败，鲁正明作为变法死党，自杀未遂，气息奄奄，朝廷命喜来乐救活鲁正明，意图追查同党，鲁正明怕自己受不了酷刑挖出暗中支持变法的靖王爷，求喜来乐将自己药死，喜来乐陷入极度矛盾之中，他最终还给各正明下了死药，随即被王太医指为变法乱党，再次被押进刑部死牢。田魁为讨好慈僖太后和王太医，决心出卖自己的救命恩人，将喜来乐判为死刑。已经准备与田魁举办结婚典礼的赛西施怒斥田魁忘恩负义，撕碎了婚书。关键时刻，胡氏将下毒药毒死鲁正明的罪名揽在自己身上，替喜来乐赴了九泉，临死前，她将老公和全部的家业托付给了赛西施……

　　民国初年，发配到黑龙江的喜来乐与赛西施一家人回到阔别十数年的京城，重开起“一笑堂”，偏巧老年的王天和得了怪病，已经是气息奄奄，王天和的儿子王孝长跪在一笑堂门前，哀求喜来乐救其父一命，喜来乐看在王孝孝心的份上，怀着复杂的心情为王天和开了救命的药方子，但是，当王天和知道是喜来乐开的药，他无颜吞咽被自己追杀、陷害了几十年的喜来乐的救命药，将药罐打翻在地，羞愧难当的死去……