史莱德回到了纽约，招募了此前与他一起越狱成功的比博与罗斯泰迪做手下。苍蝇博士利用朗格提供的物质，将比博与罗斯泰迪打造为拥有强大力量的动物突变体“牛头”和“猪面”。艾蓓丽尔见到了这一转化过程，并偷走了一部分能使基因发生突变的物质。但很快艾蓓丽尔就遭到大脚帮追杀，幸好凯西·琼斯在危急时刻救了她。艾蓓丽尔随后将凯西介绍给忍者神龟，多纳泰罗推断这种能引发基因变异的物质很可能会帮神龟们拥有人类的外貌，让他们过上正常人的生活，但莱昂纳多却不这么认为，他坚持要对其他人保守关于这个神秘物质的秘密。只是，米开朗基罗偶然听到了他们的对话，并将这件事告诉了拉斐尔。忍者神龟四兄弟也因为到底要不要变为人类而发生了激烈的争吵，莱昂纳多不得不禁止拉斐尔和米开朗基罗参加这次行动。

在纽约国立博物馆，史莱德与牛头和猪面想偷走朗格所说的神秘机器的第二部分组件，莱昂纳多和多纳泰罗赶来阻止。还在生气的拉斐尔拉上米开朗基罗、艾蓓丽尔、凯西·琼斯以及弗恩，冲进纽约警察局，想找到能引发基因突变的物质。但是大脚帮的出现，让他们腹背受敌。神龟被警察发现，没想到大家对神龟是仇恨和害怕的态度，最后艾蓓丽尔和凯西·琼斯以他们被抓换来两个神龟兄弟脱身。

在史莱德和他的手下找到两部分机器组件后，神龟们跟踪牛头、猪面来到了巴西丛林，找到了最后一部分组件。只可惜，神龟们还是让牛头和猪面逃脱，史莱德最终成功打开连通朗格所在空间的传送门。不过，史莱德的如意算盘没有打好，朗格翻脸不认人，把史莱德关了起来，独自实施控制地球的计划。

另一边，神龟们还在讨论是不是应该服用基因变异物质，变成人类光明正大地战斗。尽管莱昂纳多同意服用这种物质，拉斐尔却把装着基因突变物质的药瓶摔碎，他认为他们必须认清自己到底是谁。经历了这一系列的波折，他们是时候团结在一起给朗格点颜色看看了…&helli