2005年，与渡边谦合作主演剧情片《北之零年》上映，在片中饰演小松原英明的妻子志乃，小百合凭借在片中的表演获第29届日本电影学院奖最佳女主角奖。

吉永小百合,冈田小百合演艺作品及写真图片,吉永小百合资料

2008年，由山田洋次执导的家庭片《母亲》上映，小百合在片中饰演在战争中独自坚强抚养一双女儿的母亲佳代，凭着该片提名第32届日本电影学院奖最佳女主角、第3届亚洲电影大奖最佳女主角；同年，与竹中直人合作主演堤幸彦执导的剧情片《虚幻的邪马台国》。

2010年，主演的剧情片《弟弟》上映，吉永小百合在其中饰演温柔善良的高野吟子，并提名第34届日本电影学院奖最佳女主角。

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2012年，在悬疑片《北方的金丝雀》中担任女主角，饰演美丽温柔的川岛春，并凭借该片获得第37届报知电影奖最佳女主角奖。